操作系が一新されたこともあって、外観デザイン以上にインテリア回りのデザインは大きく変更されている。運転席に座ると、センターコンソールにはシフトレバーの代わりにコマンドコントローラーが設置されているからだ。このコントローラーによって多くの操作が可能なため、インパネ回りのスイッチ類が整理されて見やすく分かりやすいインパネになっている。シフトレバーはステアリングコラムの裏側に設置されていて、慣れないとウインカーと間違える可能性があるためか、注意書きのシールが貼られている。
シフトレバーとコントローラーの組み合わせはすでにBMW7シリーズを始めいくつかの車種で採用されており、シフトレバーだけならプリウスでも似た方式が採用されている。メルセデス・ベンツが始めた革新ではないが、今やこの方式が時代の流れなのだろう。
インテリア回りの質感の高さはメルセデス・ベンツの最上級車ならではのもの。本革シートや木目パネルなど自然素材を上手に使ったクォリティの高いインテリア空間作りは、高級車を作り続けてきた歴史に裏打ちされている。
運転席に座ったときに開ける視界やボディ前後の見切りなどもきっちり仕上げられており、後席の頭上や足元空間は標準ボディでも十分に確保されており、S500Lではリムジン感覚の広さとなる。
快適装備は細かな配慮がなされていて、後席に座ったシートベルトを装着すると自動的に立ち上がるリヤヘッドレストなどは感動モノ(?)と言ってもいい。